药学科普|ACE2不受ACE抑制剂(I) 抑制的新冠病毒受体

ACE2可能大家不熟悉,但与其长相相似的ACE大家并不陌生,ACE是血管紧张素转化酶的简称,是肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统的重要催化酶,能催化血管紧张素I转变为血管紧张素II,血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放,在高血压中产生重要的作用。

从二者“身形”来看,我们自然而然猜测ACE2与ACE应同属一家,或为“孪生”,理论上其活性均能被ACE 抑制剂(简称ACEI)所抑制。其实不然,听小编来为你慢慢叙说。

血管紧张素转化酶2(ACE2)是RAS系统中的关键酶,是ACE-血管紧张素II(Ang II)-Ang 受体I(AT1)轴的调节因子,维持RAS系统的平衡。ACE2属I型跨膜糖蛋白(C末端在细胞内)。ace2基因定位于人X22染色体上,包含18个外显子,完整蛋白由805 个氨基酸组成,ACE2主要以膜连接蛋白的形式存在细胞质膜上。ACE2细胞外结构域包含一个具有催化活性的金属钛酶结构区 (锌结合域) 。

传统观点认为,ACE2主要在心、肾、睾丸中表达,但后期研究发现,ACE2 还表达于空肠、十二指肠、盲肠、回肠等消化系统中及肺、骨髓、脾、肝、视网膜、胎盘、卵巢、脑组织、脂肪组织、巨噬细胞等多种组织细胞中。

从催化底物而言,ACE是二肽酶,能水解底物羧基末端的两个氨基酸。如图1所示,ACE能水解十肽的AngI 为八肽的Ang II,也能水解九肽的Ang(1~9)为七肽的Ang(1~7)。而ACE2为单肽酶,只能从底物的羧基端解离一个氨基酸。如,ACE2能水解十肽的AngI羧基端的亮氨酸转变为九肽Ang(1~9),也能水解八肽AngII(1~8)羧基端的苯丙氨酸转变为七肽Ang(1~7),后者的催化活性是前者的400倍。Ang(1-7)进一步与细胞膜上的G蛋白耦联受体MAS结合,抑制AngII的聚集。而Ang(1-9)是ACE的选择性抑制剂,调节ACE的血管收缩作用。

从功能而言,ACE2能与ACE的作用相拮抗,起到调节组织中信号肽的平衡的作用。ACE发现50多年来,人们对其进行了深入的研究,ACE能催化水解AngI产生AngII,后者是目前研究发现最强的收缩血管物质之一,同时还能刺激醛固酮分泌,促进人体肾脏对Na+、K+重吸收,引起钠贮量和血容量的增加,从而导致血压升高,对于心脏具有正性肌力作用和变时作用。ACE的基因多态性还与多种心血管疾病、左心室肥厚、心肌梗塞、糖尿病肾病等密切相关,是许多心血管疾病的风险因子。

而ACE2自2000年发现以来,对其功能的研究也逐渐深入,ACE2能拮抗ACE的升压作用,对降低血压,心肌缺血的保护、抑制血栓形成以及动脉粥样硬化等心脏疾病具有积极的意义[3]。还有研究表明,ACE2能抑制肿瘤细胞生长及血管生成、改善高血糖症、抑制炎症因子、降低纤维增生等,有着复杂的生理学作用[4]。

ACEI是能抑制ACE活性的一大类药物,如卡托普利、依那普利等名称中含有“普利”的药物,ACEI能抑制心肌、肾脏、血管壁上的ACE活性,可以很好的降压,同时还具有抑制心肌和血管肥厚的作用。

2000年3月,发表在THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY上一篇由Sarah R.Tipnis团队开展的研究[5],题目为“人血管紧张素转化酶的同系物(卡托普利不敏感的羧肽酶的克隆和功能表达)”,首次报道了ACE2。文中指出,ACE2 (文中命名为ACEH),与ACE具有40%的一致性,61%的相似性。包含单核HEXXH锌结合域,保留了ACE家族其他典型的关键残基(见图2)。EDTA(金属离子螯合剂)可以抑制ACE2的活性,

但经典的ACE抑制剂(如卡托普利、赖诺普利或依那普利)则不能抑制ACE2活性。

同年8月,在Circulation Research上由Mary Donoghue团队发表的另一篇文章也证实[6],虽然ACE2与ACE的催化结构域具有42%的一致性,但二者在生化及药理机制方面截然不同,卡托普利和依那普利(终浓度为6.6 mmol/L)均未能抑制ACE2活性。

为何ACE2不能为ACEI所抑制,从分子结构上分析,发现虽ACE2的催化机制与ACE相似,但二者的结构是造成特异性差异的根本原因(见图3)。主要差别在于分子结构中的配体结合袋,特别是在ACE的S2亚位点和肽羧基末端的结合中。研究发现,tACE(睾丸细胞表面ACE)中的空腔比ACE2 的空腔大,从而允许额外的氨基酸结合在特异性口袋中。最重要的是,ACE2的273位精氨酸在ACE中被谷氨酰胺取代,很大程度上消除了ACE2中的S2口袋构型。这些结构差异为经典ACE抑制剂赖诺普利为何无法与ACE2结合提供了理论解释[7]。尽管这两种蛋白之间存在序列相似性及其活性谱的共同特征,但ACE2与ACE明显不同,并且显示出独特的酶功能。

虽研究表明ACEI不能抑制ACE2活性,但ACEI是否能影响ACE2的表达呢?2019年Can J Physiol Pharmacol一篇报道指出[8],在大鼠急性心肌梗死模型中,ACE2的激活剂diminazene aceturate能显著增加ACE2的表达,而依那普利给药组与心肌梗死模型组ACE2表达相近(见图4),未能影响ACE2的表达,提示ACEI可能对ACE2的表达无直接影响。

但ACEI能影响血管紧张素II的含量,而血管紧张素II可调节ACE2表达。2008年,Vijay Koka等[9]人研究发现,在高血压条件下,在体内和体外的实验均提示血管紧张素II能上调人肾小管细胞中的ACE,但通过AT1-ERK/p38 MAP激酶途径下调ACE2,这种作用可被血管紧张素II受体1(AT1)受体拮抗剂(氯沙坦)所阻断,但未被AT2受体阻断剂(PD123319)阻断。其他一些研究也表明,血管紧张素II能负调控ACE2表达,但能被ARB (血管紧张素受体拮抗剂) 所纠正[10][11]。

厄贝沙坦,属于ARB类药物,研究发现,其能在应激诱导的结肠组织中抑制ACE及血管紧张素原的mRNA表达,同时提高ACE2在小肠粘膜表面的表达[12]。

[3]. 周健与黄岚, 血管紧张素转化酶2——一种新的肾素-血管紧张素系统的重要调节剂. 心血管病学进展, 2005(04): 第425-428页.

血管紧张素转化酶2受体及ACEI或ARB类药物与新型冠状病毒肺炎的相关性

该文对COVID-19与血管紧张素转化酶2(ACE2),以及ACEI或ARB类药物与ACE2的相关性进行探讨,结合目前已知证据提出ACEI或ARB类药物与COVID-19可能的相关性。鉴于使用ACEI或ARB类药物使病情好转机会和病情加…

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