ERA 2023珍珠奖揭晓:22~23年肾脏病学大事件一网打尽!

2023年6月,在第60届欧洲肾脏协会大会(ERA)上,欧洲肾脏协会公布了今年的珍珠奖名单,涵盖了肾脏病基础、临床和透析方面的重要进展。ERA的珍珠奖旨在表彰在肾脏疾病领域取得杰出成就的个人和团队,以推动肾脏病学的进步。同时,珍珠奖的颁布也总结了2022~2023年度肾脏病学领域的重大突破。

其中,德国格赖夫斯瓦尔德大学的Nicole Endlich教授获得了珍珠奖的基础医学奖,她的演讲题目为“超分辨率显微镜如何彻底改变药物发现与个体化诊断”。

此外,来自意大利米兰圣心天主教大学的Pietro Manuel Ferraro教授介绍珍珠奖的流行病与临床肾病学相关获奖情况。该奖项并非颁发给单个领奖人,而是6项重磅研究的所有团队成员。

根据现有数据,发现75%的慢性肾脏病(CKD)患者存在足细胞病变或足细胞足突受损。然而,由于足细胞足突的大小远低于光学显微镜的分辨率,因此只能借助电子显微镜来研究足细胞的足突形态。然而,电子显微镜存在一些限制,如耗时长、只能观察1~3个肾小球以及只能观察固定区域等。此外,这种检查方法对经验要求极高,容易产生主观偏见。更为重要的是,不同的截面角度可能导致观察到的图像完全不一致(图1)。由于上述原因,目前尚缺乏确切的标准来诊断足突的正常/病变形态。

2016年,超分辨显微成像技术问世。这种技术的诞生与Moiré结构相关,Moiré结构可以使光学分辨率加倍,从而使分辨率在y,x平面达到85~100nm,并且增加了z平面(深度),分辨率为300nm。传统光学显微镜则只有x,y平面,几乎没有z平面(或分辨率极低)。这样,超分辨显微镜(Super-resolution Microscopy)就可以观察10nm至1μm左右的细胞结构,包括胞体、足突、裂孔膜。

患者的肾活检样本仅需传统处理,如标准切片、免疫荧光染色后,超分辨显微镜即可展现一个肾小球中所有足突细胞的完整形态(图2),并且可以细致观察足突的结构(图3)。

在临床实践中,高倍超分辨显微镜可以用于鉴别肾病患者的损伤模式。现有研究表明,肾病患者的足突结构与健康人群有显著差异(图4)。Nicole Endlich教授提示,与健康人群相比,肾病患者的足突结构更为稀疏,这可能是肾功能受损的重要原因。此外,超分辨显微镜还可以用于诊断特定肾病。以膜性肾病为例,其足突结构也与其他肾病/健康人群有较大差异(图5)。

由于人类首次可以精准观测患者的足突结构,因此促进了相关研究的开展。例如,有研究表明,紧密连接跨膜蛋白Claudin家族的Claudin-5的表达可能与足突消失相关;mRNA异常可能是足突消失的独立相关因素之一。此外,高倍超分辨显微镜还可以更加精准地测量肾小球基底膜,包括内皮细胞和系膜细胞的评估。

第一个研究是EMPA-KIDNEY研究。该研究团队证明了钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)对肾病的功效,即SGLT-2i可以延缓CKD进展,防止急性肾损伤的发生(AKI)。

第二个研究是非奈利酮的系列研究。研究人员证明了非奈利酮可以显著降低CKD患者的疾病进展,并且不会增加高钾血症风险。

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第三个研究是Protect研究,即Sparsentan治疗免疫球蛋白A(IgA)肾病的研究。这项研究证明,Sparsentan可以显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平,且优于血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。

第四个研究是STOP-ACEi研究。研究人员发现,对晚期和进展性CKD患者而言,停用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)/ARB并没有提升eGFR水平或延缓肾病进展。若ACEi/ARB用于治疗CKD患者的高血压、蛋白尿或心血管疾病,则不应仅根据eGFR较低而停止使用。

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该研究纳入了3223例美国参与者,平均年龄59岁,32%为非洲裔,55%为女性。平均测量GFR(mGFR)为68ml/min/1.73㎡。研究发现,eGFR(基于肌酐)和mGFR之间存在较大的差异(图6)。以eGFR在60 ml/min/1.73㎡为例,此时患者的mGFR在36~87 ml/min/1.73㎡之间。在诊断CKD方面,两种测量方式也并不一致。仅在约60%的病例中,mGFR和eGFR取得了一致诊断结果(图7)。

此外,该研究团队还发现,年龄、性别都可对eGFR的测量造成偏倚(图8)。

总的来说,这一研究结果揭示了现行eGFR测量的不足,以及相关影响因素。下一阶段的研究将围绕如何开发相关计算公式,以消除上述偏倚,精准测量患者的肾功能。

第六个研究是NOSTONE研究,该研究证实与安慰剂组比,不同剂量氢组患者的肾结石复发风险无显著差异,且部分不良事件发生风险较高。

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