利用有机磷类缩合剂制备酰胺

多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl),2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P)等。

在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中,DECP常用于小量的多肽的合成, BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成,其收率高、不易消旋,但其缺点是,当胺的反应活性低时,常常得到酰化的唑烷。

另外,BOP-Cl的溶解性较差,导致反应时间较长,有时会长达四五天,常用DMF做反应溶剂。

以下反应用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率。

另外有更加适合放大的制备羧酸-磷酸混酐的试剂被发现,如正丙基膦酸酐(T3P)和乙基甲基次膦酸酐(EMPA),下面作详细介绍。

T3P有以下优点:一、毒性低(LD502000 mg/kg);二、稳定好可以长期保存;三、操作方便(50%的有机溶剂溶液,如EtOAc, DMF或MeCN都可以买到);四、水溶性副产品很容易被提取到水中;五、对于含有α-手性中心的羧酸底物,T3P可以很好的抑制差向异构化。

乙基甲基膦酸酐(EMPA)在大规模酰胺化反应中远不如T3P常见【 Tetrahedron1995, 51, 12047】。但EMPA对水解的稳定性增强,允许在水中合成肽。然而,其相对较高的毒性(LD50 = 7 mg/kg)和需要从药物中进行清除,导致该试剂在工业大规模生产上的使用受到限制。用EMPA活化酸的机理与用T3P相似。

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