ACEI概述

药理作用 雷米普利为一前体药物,经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂—雷米普利拉而发挥作用。服用雷米普利可导致血浆肾素活性的升高,和血管紧张素II及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素II的减少,ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降,从而产生有益的血流动力学效应。

血管紧张素转化酶同激肽酶II一样也能降解缓激肽。雷米普利拉引起的ACE抑制,对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。这一机制可能参与了雷米普利的降压和代谢作用。

毒性研究 遗传毒性 雷米普利体外三致试验结果显示细菌Ames试验、小鼠微核试验、人细胞程序外DNA合成试验及中国仓鼠卵巢细胞促基因突变试验均未见致突变作用。雷米普利的几个代谢产物和降解产物Ames试验均呈阴性。

生殖毒性 对雄性和雌性大鼠的生殖能力均未见损害。妊娠和哺乳期雌性大鼠,每日给予50mg/kg或更大剂量的雷米普利,会使后代产生不可逆的肾脏损害(肾盂的扩张)。

致癌作用 大鼠每日给予500mg/kg雷米普利24个月,小鼠每日给予1000mg/kg雷米普利18个月(据体表面积折算为人推荐剂量的200倍)均未见致癌作用。

【药代动力学】 雷米普利口服给药后能被迅速地从胃肠道吸收,在1小时之内即可达到血浆峰浓度。其活性代谢产物—雷米普利拉的峰值血浆浓度出现在用药后的2~4小时之内。雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降。如雷米普利5mg,每日1次给药,经数日后雷米普利拉的有效半衰期为13~17小时;以较低的剂量(雷米普利1.25~2.5mg)给药时,有效半衰期明显延长。这种差异与极低血浆浓度时观察到的雷米普利拉的浓度时间曲线的长终末相有关。这一终末相不依赖于药物剂量,提示同雷米普利拉与酶的结合是可饱和的。雷米普利常用剂量,每日1次给药,大约在4天后可达到雷米普利拉的稳态血浆浓度。 雷米普利几乎能被完全地代谢,其代谢产物主要从肾脏排泄(大约60%从尿中排泄,40%从粪便排泄)。除其活性代谢产物—雷米普利拉以外,其它没有活性的代谢产物包括二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸及其耦合物。

【适应症】 原发性高血压; 充血性心力衰竭;急性心肌梗死(2~9天)后出现的轻到中度心力衰竭。

【用法用量】 给药剂量 雷米普利治疗初期,尤其是伴有盐和/或体液流失患者(如呕吐/腹泻,利尿治疗),心衰患者(尤其是心肌梗死后),或严重高血压患者,可能会产生血压过度降低现象。如果可能,开始用雷米普利治疗前,应纠正盐和/或体液流失,减少或停止现正在使用的利尿剂至少2~3天(在心衰患者,必须权衡容量负荷过重的风险)。这些患者的治疗应当以最低单剂量开始,早晨服用1.25mg雷米普利。 首剂后,每当雷米普利和/或利尿剂剂量增加时,这些患者应给予医疗监护至少8小时,以免发生难以控制的低血压反应。 老年患者(大于65岁)对ACE抑制剂的反应较年轻人明显,因此老年患者和具有血压大幅度降低可能存在危险的患者(如冠状血管或者脑血供血管狭窄患者),应考虑采用低起始剂量(每日1.25mg雷米普利)。 患有恶性高血压或心衰的患者(尤其是急性心肌梗死后)采用本品治疗时应住院。

除非另有医嘱,以下剂量推荐适用于肾功能正常的患者: 原发性高血压患者:起始剂量一般为2.5mg雷米普利晨服,如果该剂量血压不能恢复正常,可增加至每天5mg。增加剂量时应至少有3周的间隔时间。维持剂量一般为每日2.5~5mg,最大剂量每日10mg。如果5mg雷米普利的降压效果不理想,应考虑合用利尿剂等。 充血性心力衰竭患者最初用药量为每日一次,每次1.25mg。根据病人的反应,剂量可以增加。如增加剂量,建议间隔1至2周后将剂量加倍,如果每日需服2.5mg或更大剂量,可以一次服用或分两次服用。每日允许最大服用量为10mg。 急性心肌梗死后(2~9天)轻到中度心衰(NYHA II和III)患者:雷米普利的剂量调整只能在住院的情况下对血流动力学稳定的患者进行。必须非常严密监测合并应用抗高血压药的患者,以免血压过度降低。起始剂量常为雷米普利2.5mg早晚各服一次。如果该起始剂量患者不能耐受(如血压过低),应采用1.25mg,早晚各服一次。随后根据患者的情况剂量可增加。间隔1~2天剂量可加倍,至最大每日剂量雷米普利10mg,早晚各服5mg。

给药方法 本品的吸收不受食物的影响,可在饭前、饭中或者饭后用足量液体送服。急性心肌梗死后,心衰患者开始时应当特定地服每日剂量,早晚2次分服,其他情况每日剂量可以早上一次服用。 对急性心肌梗死后出现心衰的患者,应在梗死后2~9日内服用本品。建议服用本品至少15个月。

心血管系统:偶尔地,尤其是在使用雷米普利治疗的初始阶段和伴有盐和/或体液流失的患者(如已采用利尿治疗)、心衰患者(尤其是急性心肌梗死后)和严重高血压患者,当本品和/或利尿剂的用量增加时,可能会出现血压过度降低(低血压、直立性低血压),头晕、头重脚轻(一些患者注意力丧失)、出汗、虚弱、视觉障碍等症状,罕见意识丧失(晕厥)等症状。可能与血压明显下降相关的不良反应有心动过速、心悸、心绞痛、心肌梗死、TIA、缺血性脑卒中。可能出现心律失常或者心律失常加重;血管狭窄引起的循环紊乱可以加重。

肾脏:偶尔可发生肾损害或者肾损害加重,个别病例可出现急性肾功能衰竭。罕见蛋白尿,蛋白尿伴肾功能恶化。

呼吸系统:干咳无痰,少见支气管痉挛、呼吸困难、支气管炎、鼻窦炎或鼻炎、血管神经性水肿所致喉、咽和/或舌水肿。此时应采取紧急措施治疗,(1)立即皮下注射0.3~0.5mg肾上腺素或在监测心电图和血压下缓慢静脉注射0.1mg肾上腺素(按稀释说明操作),接着糖皮质激素全身给药;(2)静脉给予抗组胺药物和H2受体拮抗药。除肾上腺素外,在已知C1灭活剂(补体C1酯酶抑制剂)缺乏时,也可以考虑使用C1灭活剂,患者住院监测至少12~24小时,当症状完全消失后,方可出院。黑人ACE抑制剂治疗期间血管水肿的发生率较非黑人高。

胃肠道/肝脏:可见胃痛、恶心、呕吐、上腹部不适(某些病例胰酶升高)和消化系统紊乱。少见呕吐、腹泻、便秘、食欲丧失、口腔粘膜、舌或消化道炎症、口腔发干、口渴、肝功能异常(包括急性肝功能不全)、肝炎、胰腺炎和肠梗阻(不全梗阻)。罕见致命性肝坏死。如果出现黄疸或显著的肝功升高,必须停药并进行监护治疗。

皮肤,血管:皮肤或粘膜反应、皮疹(个别病例为斑丘疹或苔癣样疹或黏膜疹)、风疹、瘙痒症,或者累及唇、面部和/或肢体的血管神经性水肿,此时需停药。也可能发生较轻微的非血管神经性的水。

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