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我公司接受了意大利药监局(AIFA:Agenzia Italiana del Farmaco)的欧盟GMP认证现场检查。我公司整体获得AIFA颁发的欧盟GMP认证证书(片剂、颗粒剂)。在认证检查中,作为质量受权人(QP:Qualified Person),我参与了现场检查的全过程,借此机会,谈谈AIFA对我公司进行欧盟GMP现场检查的基本流程及本人在现场检查过程中的一点感受和体会。

本次欧盟GMP现场检查,AIFA派出两位检查员到我公司进行为期4天的现场检查,组长Dr. Fernanda Ferrazin是AIFA生产控制部门的GMP高级检查员,基本流程如下:

先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书,接着由企业简单介绍公司的基本情况和参会人员,企业负责人及质量受权人(QP)做简短的发言,最后由检查员声明检查内容及流程。

现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→取样室→生产区→实验室→公用工程。在现场检查的过程中,检查员随身携带相机及记录本,对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照,并记录所观察到的不符合欧盟GMP的项目或待补证据进行确认的项目。

检查组长负责检查各种流程图和布置图、废弃物流程、验证、企业组织架构图、人员结构图、相关人员的职责、人员培训、产品(包括原辅料、供应商)的年度质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。

另一名检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、GMP自检、产品的稳定性考察、超标管理(OOS-Out of specifications)、偏差、变更、水质的年度质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。

对于主要文件,检查员会对文件的合理性进行确认,并要求提供相关实例进行检查,以确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致,再到现场进行核对和确认。检查员认为文件不合理或有缺陷,也一一指出。

由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结,对企业的配合及支持表示感谢,并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。

1、缺陷项目的整改:企业在接到检查员的现场检查报告后,应当在30个工作日内对不合格项目进行整改,由质量受权人(QP)将缺陷项目的整改情况报告提交给检查员。

2、检查员对企业的整改情况报告进行审核,如满意,则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总, 新市场营销法则 助推企业成长电子商务营销 食品餐饮营销 建筑房产营销 消费品营销 呈报AIFA生产主管部门审批,由生产主管部门最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。

1、欧盟GMP认证高度重视质量受权人的资质和能力,指定必须由质量受权人全程陪同现场检查,并随时回答所有与质量部门有关的问题。

2.1 对质量保证体系的检查,除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外,检查组长还会着重考核QP人员的资质资历、培训情况、工作情况(如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等)以及面谈表现,并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟认可的QP要求。

2.2 欧盟GMP比较注重风险管理,注重防患于未然,希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况,都能找出隐患,并做出相应的纠偏措施或应急预案。

对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等,欧盟要求每年度必须进行质量回顾及趋势分析,如发现问题,应及时进行纠偏,并采取预防措施。

对于制水系统、压缩空气系统,除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外,还必须制定预警措施,以便及时发现问题。

2.3 欧盟GMP强调硬件到位,目的是追求有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。他们不接受“硬件不足,软件支持”的说法,他们认为人总是会有惰性,总是会有一些偷懒的行为,这种行为是很难杜绝的。

比如在现场检查时,如果发现过筛间有两个过筛机,检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。

又如,对于微生物检查室的传递窗,如果在文件中规定传递物品时设置开启紫外消毒时间为15分钟,但传递窗本身没有配备自动计时控制开关(即硬件上限定15分钟后才能打开传递窗),那么检查员就认为操作人员可能在外面刚把物品放进去,不足15分钟就取出。

而对于整个空调控制系统,对洁净区的压差及温湿度控制,检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的,必须有超标时的报警装置以及对整个系统进行监控的中控系统。

如在洁净区内使用的普通电话,认为电话线太长,易积尘,不易清洁,应换成无绳电话;在进行内包装时,应设有罩子保护设备上的内包装材料,以避免被异物污染。

又如对仓库的窗户检查员关注是否有防止阳光照射的措施,仓库布局是否会影响气流的微循环环境,温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性等。

而对于重点操作,检查员还会要求操作人员现场操作。如检查员会要求操作人员现场操作天平,从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面,判断操作人员的操作是否规范,是否存在隐患。

在检查过程中,检查员除了关注GMP问题外,还高度关注操作人员人身安全问题,强调对人的保护。

如生产现场的安全门是否只在紧急情况时才能打开?是否有相关的明显的状态标志?打开是否方便?

又如使用激光打印机进行操作时,应设有罩子罩住激光打印头,以避免人员操作时碰到打印头,酿成安全事故。

在准备迎接欧盟GMP认证、欧盟GMP现场检查以及执行欧盟GMP的过程中,我个人有了一些体会和感受:

欧盟GMP认证在检查现场不下最终结论,判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制,而是最终取决于缺陷项目中的关键项目的情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总,呈报给生产主管部门进行审批,由生产主管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。

在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按100%计,因此在实际投料时,国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料,以保证成品的标示量。也就是说,对含量低于100%的原料药,国内药厂会投入大于处方量的重量。

而在欧盟,只要活性成份的检验符合质量标准的要求,不管实测含量为多少,均相当于按理论量100%进行投料,即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的,如果有任何一点改。

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