一文读懂现有心衰药物治疗的机制及应用

心衰是一种复杂、多因素和异质性的综合征,患者的死亡和发病风险较高。既往研发的多种靶向治疗策略,可减弱导致心衰进展的病理生理途径,但以此为目标而研发的治疗策略并不总能使心衰患者获益。

鉴于心衰的病因复杂,因此具有广泛作用机制且针对多种途径的干预措施或可更有效地改善心衰预后。近日,Cardiovascular Research发表的一篇综述评估了当前心衰治疗策略的机制及其所针对的病理生理途径等。现将摘录部分要点,以飨读者。

传统来讲,根据左心室射血分数(LVEF),心衰可分为三种不同的表型:①射血分数降低的心衰(HFrEF),LVEF≤40%;②射血分数保留的心衰(HFpEF),LVEF≥50%有心衰症状和体征;③射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF),LVEF 41%-49%。

不同表型,尤其是HFrEF和HFpEF具有不同的潜在病因和病理生理学。在HFrEF患者中,神经激素通路的过度激活是最常见的病理生理机制。相比之下,HFpEF具有多个重叠的病理生理结构,例如导致氧化应激的静脉淤血、titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加,以及导致周围心肌心外膜脂肪组织沉积的脂联素和瘦素调节改变。

尽管目前的心衰试验取得了相当大的进展,揭示了与不同心衰表型相关的潜在机制,但HFpEF的病理生理学尚不完善。因此,大多数HFrEF治疗策略不能使HFpEF患者获益,这可能是因为潜在的治疗机制不同。因此,明确关键的病理生理学机制和途径仍然至关重要,针对不同机制和途径的药物或使不同亚组患者获益最大。

近几十年来,心衰研究的重点是明确左室收缩力降低及其可能的缓解途径。增加心肌收缩力是提高心脏性能的重点。因此,大部分初始研究集中于正性肌力药物的研发,以提高LVEF方面,其被认为可以提高长期生存率。

尽管通过刺激β1受体来增加细胞内钙浓度或肌节敏感性似乎可行,但这些药物仅可成功改善短期替代终点(如血流动力学),而无法改善长期死亡率,且这些药物试验常常因不良事件风险(如心肌缺血或室性心律失常)增加而提前终止。

Flolan国际随机试验首次证实了与安慰剂相比,多巴酚丁胺可增加死亡风险。尽管该项非随机事后分析仅显示,多巴酚丁胺或可增加死亡风险,但仍建议采用其他方法来刺激β1受体,以增加心脏收缩力。

磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,如米力农、氨力农和依诺昔酮,可通过增加细胞内cAMP水平来增加细胞内钙浓度。尽管这些药物可通过不同的作用机制增加心脏收缩力,但其在心衰治疗中未产生临床获益。相反,与安慰剂相比,米力农可使全因死亡率增加28%。

尽管目前验证的大多数正性肌力药物对心衰具有中性或阴性影响,但地高辛是唯一一种可降低心衰住院风险的正性肌力药物。

《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出,正性肌力药物适用于低心排血量综合征,如伴症状性低血压(≤85 mmHg)或CO降低伴有循环淤血的患者,以缓解组织低灌注所致的症状,保证重要脏器的血流供应(Ⅱb,C)。

地高辛可通过阻断Na+-K+-ATP酶来发挥作用。除正性肌力药物外,地高辛还被认为是一种神经激素调节剂,具有良好的血流动力学作用。静注地高辛可降低心脏去甲肾上腺素,从而降低心衰患者的血管阻力。此外,其还能增强心脏迷走神经的张力并降低血浆肾素活性。尽管目前尚未明确其确切的自主神经作用机制,但既往正性肌力药物试验的阴性/中性结果提示,地高辛的神经激素抑制作用很可能是其降低心衰住院事件的原因。

DIG试验(8500例HFrEF患者)显示,与安慰剂相比,地高辛与心血管原因或心衰恶化住院率相对风险分别降低13%和28%相关,但两组患者在全因死亡率降低方面无明显差异。尽管地高辛组因心衰恶化所致的死亡率有降低趋势,但该组患者因其他原因所致的心血管死亡风险也有所增加(P=0.04)。鉴于既往试验中观察到的地高辛毒性,其促心律失常作用或抵消降低的心衰恶化死亡率获益。

对地高辛中毒的担忧以及更好的可替代药物,导致了地高辛在心衰治疗中应用率的下降。正在进行的试验(如DECISION试验)或将进一步明确地高辛在HFrEF患者中的疗效、安全性和最佳剂量。

尽管如此,地高辛仍是一种很好的替代药物,可用于无法耐受高剂量其他药物治疗的严重心衰患者,或尽管进行指南导向药物治疗(GDMT),但仍有症状的HFrEF患者。

对于HFrEF合并房颤患者,若心室率控制不佳,和/或尽管β受体阻滞剂耐受性最佳但仍有持续症状,或不能耐受β受体阻滞剂,建议考虑使用地高辛,包括慢性心衰、新发心衰或心衰住院等情况。

对于窦性心律的HFrEF患者,尽管使用了合适剂量的指南指导的药物治疗,仍有中、重度症状,建议考虑使用地高辛。

β受体阻滞剂是一种负性肌力药物,是高血压治疗和心绞痛预防的一线治疗策略。由于其可抑制心肌β1受体,减缓心率,降低心肌氧需求,从而有助于降低心绞痛的持续时间和频率。

鉴于β受体阻滞剂短暂的负性肌力作用有导致急性心衰患者快速失代偿的风险,因此最初这些药物在HFrEF患者中禁忌。然而,自1990年以来,多项里程碑意义的试验证实,HFrEF患者应用特定β受体阻滞剂的预后较好。

β受体阻滞剂的药理学获益可通过多种途径来发挥(图1)。阻断β受体可限制儿茶酚胺增加,抑制肾素释放,改变收缩力和变时性,并对心肌发挥抗心律失常和抗缺血作用。

目前已证实,可用于HFrEF治疗的心脏选择性β受体阻滞剂(如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔)均可降低死亡率。

建议血流动力学稳定的患者,在心衰诊断后(包括住院期间)尽快进行β受体阻滞剂治疗。临床医生不应等到出院后才开始给予稳定患者β受体阻滞剂治疗。NYHA IV级的症状性心衰患者,待病情稳定后给予β受体阻滞剂治疗。既往有心肌梗死且LVEF<40%的患者,均建议开始使用β受体阻滞剂。

血管紧张素Ⅱ是一种有效的内源性血管收缩剂,可增加外周阻力和交感神经刺激,从而升高血压。ACEI可靶向血管血管紧张素转换酶(ACE),从而抑制血管紧张素Ⅰ转化为具有生理活性的血管紧张素Ⅱ,而ARB则用于阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合(图2)。

由于ACEI和ARB具有引起外周血管舒张和降低心脏前负荷和后负荷的能力,因此研发了主要的降压药物,主要针对肾素依赖性高血压。

由于血管扩张和随后的血压降低,最初假设ACEI可使心衰患者获益。然而,由于其他更有效的血管扩张剂未能显示出心衰的任何死亡相关获益,因此在心衰患者中观察到的ACEI相关的获益可能是由于这类药物的多模式作用机制。

事实上,随着心衰研究的进展,学者们逐渐认识到RAAS的有害上调是心衰的关键病理生理结构,并可通过引起液体潴留、外周动脉血管收缩、心室重塑、间质纤维化和心肌肥厚来促进其进展。通过阻断血管紧张素II并干扰心衰患者中RAAS的不适应过。

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