李文辉:广谱抗新冠药三期临床将近错过疫情高峰没有大遗憾

·“HH-120是大分子重组蛋白药物,成本高于通常的小分子药物。已完成的多项全球临床研究表明,HH-120具有良好的治疗和预防新冠的效果。在病毒中和实验中,它对最新奥密克戎BF.7和XBB变异株仍保持了高效的中和能力。”

·“新冠病毒类感染未来可能和流感病毒类似,成为较为常见的呼吸道疾病,希望HH-120有助于大家对这一疾病的常态化防治。”

2020年1月8日,国家卫健委专家评估组初步确认,新型冠状病毒为武汉不明原因肺炎疫情病原。身在北京的李文辉一时间感到难以置信,“‘老冠’(非典SARS病毒)走了,新冠又来了。”

李文辉,现为北京生命科学研究所资深研究员,清华大学生物医学交叉研究院教授,华辉安健(北京)生物科技有限公司创始人。

17年前,李文辉和其他同事包括妻子隋建华是SARS冠状病毒受体ACE2全球最早的发现者。在后来的日子里,他们先后回国入职北京生命科学研究所,潜心攻坚,合力发现乙肝病毒功能性受体,赢得了世界级声誉。李文辉也因此获得2022未来科学大奖生命科学奖。

2015年,李文辉夫妇和同事作为科学创始人,共同成立华辉安健(北京)生物科技有限公司(以下简称“华辉安健”),一步步探索乙肝、丁肝抗病毒药物的研发。

新冠疫情下,李文辉果断放下其他工作,提出抓紧开发广谱性抗新冠病毒药物。基于对SARS病毒的了解,他深知,新冠病毒容易突变、逃逸中和抗体,最好的选择就是利用ACE2受体开发药物,阻断病毒对人体的感染路径。

短短两个月时间,他们就设计出了HH-120分子,之后开发成雾化吸入剂和鼻喷雾剂。已完成的多项全球临床研究表明,它具有良好的治疗和预防新冠的效果。在病毒中和实验中,它对最新奥密克戎BF.7和XBB变异株仍保持了高效的中和能力。

目前该药物正准备开展三期临床试验,一直忙碌不停的李文辉终于松了口气,腾出时间接受澎湃科技记者专访。他期望这款药物能在完成临床研究后获得国家药监局批准上市,以应对今年秋冬季或以后可能出现的新疫情。

“新冠病毒类感染未来可能和流感病毒类似,成为较为常见的呼吸道疾病,希望HH-120有助于大家对这一疾病的常态化防治。”李文辉说,“新药研发有其内在的规律和要求,(错过疫情高峰)没有大的遗憾。”

李文辉和隋建华是最早发现SARS冠状病毒受体ACE2的团队成员。 受访者供图

2001年,在协和医科大学获得博士学位的李文辉,来到哈佛大学医学院从事博士后研究。他当时主攻的是艾滋病毒研究。

2003年非典疫情期间,李文辉从探亲的家人和新闻媒体上得知疫情严重后,对病原产生了好奇。当年4月,世卫组织确认病原是冠状病毒的一个变种,他就希望能搞清楚这个病毒究竟是如何感染人的。

在病毒学中,寻找病毒在人体细胞上的受体,是研究的重要出发点和指导,也是全球竞争激烈的科研制高点。李文辉向其合作导师迈克·法赞(Michael Farzan)提出,尽快寻找SARS病毒的细胞受体,并得到大力支持。

在很快排除已知冠状病毒的受体后,李文辉尝试了几种技术路线,最后成功采用直接的生化鉴定方法,用SARS冠状病毒的棘突蛋白作为“鱼饵”,“钓”出SARS病毒受体。

前期科学家们对老鼠肝炎病毒(一种冠状病毒)和人类艾滋病毒侵入机制的研究,为认识冠状病毒蛋白的功能和结构打下了基础,指导了发现SARS冠状病毒受体的实验。冠状病毒棘突S蛋白结构可以分为两段,需要使用其中一段包括受体结合结构域(RBD)做研究。

这项研究能够迅速推进,得益于生物学的整体发展:2003年4月14日,人类基因组计划的测序工作宣告完成,所有蛋白质序列都在数据库中。而在技术上,质谱鉴定技术日臻成熟,一旦发现可能结合的受体,就可以做蛋白质鉴定。

“当时方法有好几种,我们选择的研究策略和技术路线,现在回想起来还是比较前瞻的,也是契合当时实际的,基础科学发展到一定阶段可以支撑的。”李文辉说。

隋建华熟悉流式细胞仪的操作,在短期内就发现S蛋白能结合特定细胞。有一晚,他们加班到很晚,找出一株细胞,出现了很小的信号偏移。隋建华肯定地认为,这就是阳性信号。最后,他们正是利用这株细胞,一步步完成了受体鉴定实验。

一个周末的早上,李文辉在实验室里接到传真,看到了受体的分析结果:ACE2,在当时这还是科学界颇为陌生的一个新分子。巧合的是,隋建华的研究生课题涉及心血管的重要分子ACE1,当看到ACE2可能是SARS病毒受体时,他们颇有点意外。后来,在合作者们的帮助和共同努力下,很快完成了一系列实验,证明ACE2就是SARS病毒受体。

五年后,李文辉回国入职北京生命科学研究所,历经五年潜心攻坚,发现乙肝和丁肝病毒受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)。这项工作被誉为乙肝病毒研究领域四十多年的里程碑,其研究思路与发现SARS病毒受体有类似之处。回忆这段科研历程,李文辉说,“我经常也在考虑,科学的延续性还是蛮重要的。”

“做难而正确的事”,一直是李文辉的科研格言。“科学发现的过程很多时候并不是突然灵机一闪,它更像攀登一座高山,每一步都得努力去做到、去做对,不停地调整、思索、往前探索,最后才能到达目标。”

在他看来,最终只有少数人在基础科学前沿做出重大改变,“这不是整齐划一的,对登山者不能用培养集体舞的思维方式来要求和培养,加大支持对于原创性有要求的年轻科学家,这可能还是一个比较现实的问题。”

李文辉介绍,在SARS病毒受体发现后,他们又与合作者一起解出了ACE2头部金属蛋白酶区和S蛋白RBD复合物的结构。当时遗留的一个问题——ACE2的全长结构,直到2020年2月,由西湖大学周强实验室利用冷冻电镜技术解析,同时新冠病毒S蛋白RBD和ACE2全长蛋白复合物的三维结构也被成功解析。

“新冠病毒S蛋白和ACE2结合的基本作用方式,以及病毒学的意义方面,本质上和SARS病毒没有特殊变化,还是保持了原来的规律。”李文辉说。现如今,无论是RBD还是ACE2,都成了新冠病毒科普中耳熟能详的名词。

去年,一款针对熊去氧胆酸(UDCA)“老药新用”治疗新冠可行性的研究,曾一度引发市场热捧。但李文辉指出,这是一项相对早期和探索性的实验,UDCA通过FXR受体减少ACE2在细胞表面的表达量来发挥作用,推测在人体上可能有预防或治疗的效果,“目前证据不足,离治疗还是比较远,在媒体上稍微有点过度解读。”

据不完全统计,全球在研的靶向ACE2新冠药物有22款。李文辉介绍,除了降低人体细胞ACE2的表达或活性,阻断ACE2和病毒的结合以外,还有一种方法是“拿ACE2作为武器去对抗病毒”,ACE2药物提前和病毒结合,阻断它感染人体的路径。李文辉选择的药物研发路线是后者。

他表示,病毒与ACE2的结合,从结构上看,是多点位的结合,不依赖酶活。

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